Nature Immunology封面论文：慢性乙肝治疗新靶点——IL27

乙型肝炎病毒（HBV）是一种非细胞病变的、嗜肝 DNA 病毒，能够建立持续感染，感染者可能会发展为肝硬化和肝细胞癌。HBV 的清除主要依赖于适应性免疫系统，尤其是CD8⁺ 效应 T 细胞的功能，因为在感染的早期阶段，HBV 引发的先天免疫反应有限。然而，在大多数新生儿或围产期感染中，以及在一些成年发病的病例中，病毒特异性 CD8⁺ T 细胞反应较弱且功能失调，从而导致 HBV 的持续存在。因此，恢复 CD8⁺ 效应 T 细胞的活性，是慢性乙型肝炎治愈性疗法的核心目标。

近日，意大利圣拉斐尔科学研究中心的研究人员在 Nature 子刊 Nature Immunology 上发表了题为：CD4⁺ T cells license Kupffer cells to reverse CD8⁺ T cell dysfunction induced by hepatocellular priming 的研究论文。

该研究表明，CD4⁺ T 细胞通过激活库普弗细胞（Kupffer cell，肝脏中的巨噬细胞）逆转肝细胞抗原激活诱发的 CD8⁺ T 细胞功能耗竭，并进一步证明了 IL-27 对于 CD8⁺ T 细胞的恢复至关重要，且外源性 IL-27 能够恢复 HBV 特异性 CD8⁺ T 细胞功能。因此，IL-27 是慢性乙型肝炎病毒感染中一个可操作的免疫治疗靶点。

尽管通常认为初始 CD8⁺ T 细胞是在次级淋巴器官（SLO）中被激活的，但研究表明，靶向 HBV 的 CD8⁺ T 细胞也可以直接在肝脏中被激活。然而，肝脏预激活的 CD8⁺ T 细胞常常进入一种功能失调状态——能够增殖但无法获得效应功能。此外，多方面的研究证据表明，CD4⁺ T 细胞的辅助对于有效的抗病毒 CD8⁺ T 细胞响应至关重要。然而，在慢性抗原暴露期间所涉及的分子和细胞机制，目前尚不清楚。

经典模型将 CD4-CD8 协同作用描绘为在次级淋巴器官中发生的同步三细胞相互作用——抗原特异性 CD4⁺ T 细胞和 CD8⁺ T 细胞与同一个树突状细胞（DC）结合，以实现最佳反应。

近期的研究表明，存在着一种分阶段模型，在该模型中，CD4⁺ T 细胞的辅助作用是在 CD8⁺ T 细胞被激活之后，并且是在次级淋巴器官中的不同区域提供的。预激活（效应）的 CD4⁺ T 细胞能否在诸如慢性感染的肝脏等非淋巴组织内直接传递修复信号，目前尚不清楚，但具有重要的治疗意义。

在这项新研究中，研究团队生成了 HBV 特异性 CD4⁺ T 细胞受体转基因小鼠，以表明 CD4⁺ 效应 T 细胞能够预防和逆转肝细胞启动所诱导的 CD8⁺ T 细胞功能障碍。这种挽救增强了抗病毒 CD8⁺ T 细胞的功能，并抑制了 HBV 的复制。

CD4⁺ T 细胞的辅助作用直接在肝脏内发生，不依赖于次级淋巴器官（SLO），并且需要局部抗原识别。库普弗细胞（Kupffer cell）才是关键的抗原呈递平台，而非树突状细胞（DC）。CD4⁺ T 细胞通过 CD40-CD40L 相互作用激活库普弗细胞，从而触发 IL-12 和 IL-27 的生成。IL-12 可扩大 CD4⁺ T 细胞群，而 IL-27 对于 CD8⁺ T 细胞的恢复至关重要。外源性 IL-27 同样能恢复小鼠体内以及从慢性感染患者体内分离出的 T 细胞的特异性靶向 HBV 的 CD8⁺ T 细胞功能。

这些发现表明，IL-27 是慢性乙型肝炎病毒感染中一个可操作的免疫治疗靶点。